O fármaco que esta semana revelou resultados “muito positivos” contra os tipos de cancro da pele mais agressivos foi testado pela primeira vez, em 2010, nos Estados Unidos da América. Anos depois, o centro START transformou-se num consórcio internacional com mais de uma dezena de espaços nos EUA e na Europa para receber ensaios clínicos com um potencial inovador contra o cancro. Um desses centros está em Lisboa, no Hospital de Santa Maria, unidade hospitalar que acolheu o estudo contra o melanoma da Moderna e da MSD.

O pembrolizumab foi desenvolvido por James P. Allison e Tasuku Honjo, e a descoberta valeu-lhes o Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina em 2018. Trata-se de uma opção terapêutica focada na potenciação do sistema imunitário de quem recebe o tratamento para combater um tumor.

O estudo passou pelos IPO do Porto e de Lisboa, pelo Hospital São Francisco Xavier e pelo Hospital de Santa Maria, onde fica o START Lisboa. André Mansinho é oncologista e, desde 2022, o responsável pelo centro. O papel que este tem é semelhante ao dos restantes membros deste grupo internacional: atrair ensaios clínicos promissores contra cancros sólidos e hematológicos, de modo a acelerar a descoberta de novas opções terapêuticas para combater patologias que, nos dias de hoje, permanecem sem uma solução viável. O primeiro ensaio no âmbito desta parceria chegou no final de 2024 e, desde então, já passaram por Santa Maria outros onze. Porém, o diretor clínico espera que o número total possa quase duplicar até ao final deste ano.

Desde dezembro de 2024, foram tratados “pouco mais de 30 doentes”, mesmo que a expectativa seja de tratar “40 a 50” este ano e duplicar esse número em 2027. “Alguns estudos abriram recentemente e estão a crescer. O objetivo é dar acesso ao maior número de pessoas possível”, conta o responsável. Uma das pessoas que, apesar de não ter chegado a beneficiar de um ensaio clínico, chegou a ser referenciada para o START na busca de um tratamento para o seu caso avançado de cancro do pulmão, foi Luís Represas.

O tumor já havia metastizado quando o oncologista responsável pelo caso do cantor o encaminhou para as instalações do consórcio em Portugal. “Foi observado de forma muito célere e proposto para um ensaio clínico, pelo qual aguardava”, explica André Mansinho. No entanto, o membro fundador do Trovante “não chegou a entrar”. “Os doentes têm de estar num estado de saúde razoável, por questões de segurança. Temos de garantir que fazem o processo de forma segura, com muita observação. Foi efetivamente uma questão clínica”, completa, referindo que o “desfecho” deste caso foi “infeliz”.

A comunicação com oncologistas, a autorreferenciação e os seis cadeirões. Como funciona o START?

“A nossa missão é criar consciencialização e awareness para que os oncologistas referenciem os doentes de forma precoce. Mesmo que não tenhamos alternativas imediatas, o doente fica sinalizado e mantém contacto regular connosco [por telefone ou e-mail], o que nos permite estudar a situação clínica para propor a inclusão assim que surja uma vaga adequada”, refere o diretor clínico do START.

No START, existe uma lista de projetos abertos, em fase de recrutamento. São 11, neste momento, que estão disponíveis para receber pessoas diagnosticadas com diferentes tipos de cancro. A passagem de um centro hospitalar tradicional para um local especializado como o START costuma acontecer após uma recomendação de um oncologista que está a acompanhar o caso. Mas antes é necessário que os oncologistas na rede nacional de cuidados oncológicos estejam cientes das oportunidades disponíveis, já que 60% dos utentes deste centro foram referenciados de outras unidades hospitalares, não apenas de Santa Maria.

“Temos uma rede de referenciação muito ampla”, afirma André Mansinho em entrevista ao Observador. Com uma vasta lista de contactos de médicos no meio oncológico, comunica com regularidade os ensaios que se vão abrindo naquelas salas no maior hospital do país. “Caso um ensaio possa ser adequado para o caso específico, os médicos referenciam os doentes para o START e a nossa equipa de investigação avalia a elegibilidade”, complementa o oncologista. Porém, apesar de garantir que existe um grande esforço de comunicação com profissionais do setor, confessa que ainda é preciso alargar esta rede a nível nacional.

“Um dos grandes objetivos da Sociedade Portuguesa de Oncologia, e de nós todos enquanto comunidade médica, é aumentar a consciencialização dos próprios médicos. É uma parte importante da nossa missão. Apesar de comunicarmos regularmente com oncologistas de todo o país, é preciso garantir que estão a par das oportunidades no START e no país, assegurando a equidade no acesso. Os doentes podem vir de qualquer instituição”, explica. É mais “fácil” se a equipa do START for contactada por um oncologista que esteja a acompanhar um caso.

No entanto, André Mansinho esclarece que a “autorreferenciação” também é possível. “O que recomendo é que discutam com o oncologista assistente por uma questão de transparência, sendo mais fácil se o médico nos contactar. De qualquer modo, o processo não é limitativo. Há muitos doentes que nos contactam diretamente — o que chamamos de autorreferenciação — através do e-mail ou do website, e nós marcamos consulta”, refere, adiantando que é uma opção “perfeitamente plausível”.

Seja qual for a forma como alguém chega ao START, o diretor clínico do serviço garante que a marcação da primeira consulta demora “menos de uma semana”. Após esta avaliação inicial da situação clínica — no caso de ser favorável à inclusão no estudo —, é feito um pedido de autorização aos promotores do ensaio clínico, a entidade responsável pela investigação, para abrir a “slot“. “A partir do momento em que temos a vaga, conseguimos começar a terapêutica tipicamente em 10 a 14 dias”.

E quando começar o ensaio, será num de seis “cadeirões” que têm naquela sala que os participantes vão receber os tratamentos com potencial inovador que chegam cá. Os estudos podem ser tanto de fase 1 ou fase 2, ou seja, tanto podem ser as primeiras aplicações em humanos num contexto clínico, como já numa fase menos experimental para garantir apenas outros fatores de segurança. Os ensaios de fase 3, normalmente os mais alargados e que chegam a uma população maior, por já apresentarem uma salvaguarda superior, começam por ser alastrados a centros hospitalares e outras unidades, não passando pelo START.

O centro do Texas e o “efeito de contágio” que trouxe ainda mais ensaios clínicos internacionais para Portugal

Agora os centros estão espalhados pelo hemisfério norte do planeta, mas tudo começou em San Antonio, no Texas. Foi em 2007 que Amita Patnaik e Kyriakos Papadopoulos, os atuais diretores do consórcio, montaram um centro destinado a receber ensaios clínicos de possíveis tratamentos para o cancro. Aliás, primeiro, o foco estava exclusivamente na investigação clínica de fase precoce de tumores sólidos, até expandirem o programa para passar a incluir também os tumores hematológicos.

Foi neste centro inaugural que passou o ensaio clínico para testar a segurança da pembrolizumab, agora conhecida e comercializada como Keytruda. Esta foi uma de várias terapias que passaram pelo START antes de chegar à prática clínica corrente em vários pontos do mundo. A Keytruda foi, também, um ponto chave num ensaio clínico que agora começa a mostrar os primeiros grandes resultados. Foi num estudo conduzido pela Moderna e pela MSD (que tem a patente desta imunoterapia), que se observaram “resultados positivos” numa vacina personalizada de mRNA para combater a reincidência de melanomas, nos casos mais agressivos da doença. E apesar de não ter passado pelo START, foi um ensaio que reuniu uma amostra de 1.137 pessoas — algumas delas em Portugal.

Os ensaios clínicos deste último estudo das farmacêuticas norte-americanas passaram pelos IPO de Lisboa e Porto, pelo Hospital São Francisco Xavier e pelo Hospital de Santa Maria — mas não através deste consórcio internacional. “Tivemos uma adesão significativa, com boa tolerabilidade, em linha com os dados de fase 1 e 2 publicados”, garante André Mansinho, que apesar de não ter contribuído diretamente para esta fase dos ensaios, realça a importância deste projeto como “proof of concept” para outras terapias oncológicas.

Mas para além do sucesso da pembrolizumab no START, o centro — sob todas as suas formas — já contribuiu para a aprovação de mais de 50 terapêuticas, tanto pela FDA [Food and Drug Administration, a entidade reguladora norte-americana], como pela EMA [European Medicines Agency].

O START só chegou a Lisboa em 2022, mas apenas após uma passagem de André Mansinho pelo centro homólogo em Madrid, em 2017. “A rede teve a oportunidade de conhecer o nosso país e viram Portugal como uma oportunidade importante, sobretudo porque tinha um SNS bastante forte, havia uma necessidade local de expandir o acesso dos doentes a terapêuticas oncológicas inovadoras — porque efetivamente havia pouco acesso a este tipo de terapêuticas — e a Unidade Local de Saúde de Santa Maria tem um ecossistema associado à investigação na faculdade, tendo um serviço de oncologia bastante estabelecido, com bastantes doentes”, explica o oncologista. A pandemia de Covid-19 atrasou o processo, mas a formalização do acordo chegou.

Foi uma entrada inédita em Portugal, um país que, antes do START, não era “muito favorável a este tipo de investigação”. Um ambiente propício a receber ensaios clínicos deste calibre destaca-se pela “celeridade” e pela “capacidade operacional”. André Mansinho sublinha que, neste sentido, tem observado um trabalho “espetacular” do INFARMED e da Comissão de Ética para a Investigação Clínica (CEIC) no sentido de “otimizar os processos e criar um ambiente regulatório em Portugal” benéfico para este tipo de investigação.

“Mantendo o mesmo escrutínio e a mesma qualidade que tinham anteriormente, dotaram as instituições e as entidades de velocidade e agilidade. Isso faz com que os promotores, que historicamente viam o nosso ambiente regulamentar como algo demorado e pouco célere, nos vejam agora de forma diferente. Neste momento, somos provavelmente dos países com melhores métricas ao nível da Europa”, reforça o diretor clínico do START Lisboa.

André Mansinho acredita que a criação de centros de investigação dotados de autonomia com capacidade operacional instituída, como o START, teve um “efeito de contágio” no panorama nacional. “Ao colocar um ensaio em Portugal, muitas vezes os promotores perguntam se poderiam abrir outros centros no país além do nosso. Nós recomendamos alguns com os quais sabemos que trabalham bem, e a partir daí há uma introdução de mais ensaios”, avalia.

A vantagem de um centro como o START — para além de estar incorporado numa unidade hospitalar e com acesso à infraestrutura necessária —, é o facto de existir “todo um backoffice a nível de contratualização e agilização de operações”. O diretor clínico afirma que, devido ao facto de o serviço estar “centralizado a nível mundial”, têm a capacidade de ativar um ensaio clínico “em quatro a seis semanas”, o que os torna competitivos com o resto do mundo. “Estamos a operar há um ano, esse interesse tem vindo a crescer e temos trazido bastantes oportunidades para Portugal”, acrescenta.

“Poderíamos incluir muito mais doentes se houvesse uma maior articulação e consciencialização dos oncologistas”

Costumam ser os promotores dos estudos que procuram o START para conduzir os seus ensaios clínicos em Lisboa. Quando uma farmacêutica ou um centro de investigação desenvolvem uma terapia promissora, contactam estes centros com a especialização científica e capacidade operacional para conduzir estes estudos. Às vezes, podem precisar de populações de doentes raros ou menos comuns, que só teriam acesso através da conexão a uma unidade hospitalar.

“Estes estudos têm bastante complexidade operacional, exigem colheitas de amostras, períodos de vigilância muito apertados e introdução de dados em tempo quase real, pelo que têm de ser centros muito específicos”, explica André Mansinho. Como a unidade portuguesa, há poucas na rede global START. Só em Dublin e em Madrid é que têm o “acesso a todas as tecnologias”, por também estarem diretamente associados a um hospital. “O START em Lisboa tem-se tornado muito atrativo na investigação oncológica devido ao ambiente regulamentar forte e à excelência de cuidados que o hospital presta”, indica ainda o oncologista português, referindo que a própria capacidade operacional dos centros é avaliada pelos promotores antes do começo dos ensaios.

Nos Estados Unidos, onde residem mais de metade dos centros do consórcio, o regime que reina é a autonomia total. Embora se trate de centros independentes, continuam a estabelecer parcerias estratégicas com unidades hospitalares, que prestam o apoio necessário para levar a cabo os ensaios específicos para os quais são candidatos. Já em Espanha, onde existem cinco unidades — uma especializada em oncologia pediátrica, por exemplo — o regime é misto.

Mas em Portugal, o objetivo sempre foi claro. A ideia nunca foi abrir apenas mais um centro de investigação, mas sim “criar melhores oportunidades” para os portugueses conseguirem participar neste tipo de ensaios internacionais sem terem de procurar essas opções fora do país, como era frequente. Aliás, André Mansinho conta que, durante muitos anos na área da investigação clínica, enviava pacientes para Espanha, precisamente por existir uma grande quantidade de estudos no país vizinho. “Acabámos por construir um centro muito bem relacionado, equiparado a outros centros no mundo inteiro, com a vantagem de manter os doentes perto das famílias, dos seus médicos e das próprias redes de apoio”, orgulha-se.

Em 2015, quando começou, o atual diretor clínico do START Lisboa conta que Portugal tinha “meia dúzia de ensaios”. E na última década, admite que é fácil identificar um crescimento dos centros de investigação portugueses e o consequente aumento do número de estudos realizados em território nacional. Só no START já foram 12, com mais oito previstos até ao final do ano. E a expectativa é que esse número duplique em 2027, com vários promotores e instituições a manifestar o seu interesse no centro de Lisboa. “Chegam novas oportunidades todos os meses e Portugal está a tornar-se um participante ativo no ecossistema global”.

Embora o crescimento tenha sido “muito positivo”, há ainda uma grande margem para crescer. Para tal, André Mansinho diz que a “divulgação e a consciencialização são fundamentais”. Um passo que tem de envolver não só a rede de oncologistas portugueses, de norte a sul do país, mas também os serviços centralizados do Estado. O diretor clínico menciona os esforços recentes do Infarmed e da Comissão Europeia para divulgar de uma forma mais eficaz os ensaios disponíveis, bem como da Sociedade Portuguesa de Oncologia, para facilitar o acesso da população a estes estudos inovadores.

Ainda assim, “a percentagem de doentes em ensaios clínicos em Portugal ainda é muito baixa”. Não existe uma plataforma portuguesa que reúna todos os ensaios clínicos disponíveis e com termos simplificados para alguém diagnosticado — com algum tipo de cancro ou outra patologia —, de modo a estimular a autorreferenciação. “Nos ensaios de fase três, que não têm tantas restrições de vagas, poderíamos incluir muito mais doentes se houvesse uma maior articulação e consciencialização dos oncologistas”, conclui André Mansinho.