A demência é cada vez mais conhecida do público. Deverá ser rara a pessoa que não saiba o impacto sobre o funcionamento daqueles que padecem desta condição, assim como para os que os rodeiam. Estima-se que, em 2025, mais de 238 mil pessoas viviam com doença cognitiva no país, com projeções que apontam para perto de 368 mil casos em 2050, dos quais 60 a 70% correspondam, possivelmente, a Doença de Alzheimer.

O papel da proteína agregada foi observado por Alois Alzheimer, no início do século XX, que lhe deu o nome. Esta proteína tornou-se mais relevante a partir das décadas de 80 e 90, com a sua definição estrutural e, a seguir, com a formulação da hipótese de cascata amiloide como fator causal. Muita investigação lhe seguiu, para compreender e tentar tratar. Esforços dignos, mas que nunca deram grande resultado terapêutico.

Chegamos ao presente, em que surgem novos fármacos que atuam por remover uma proteína putativamente tóxica com o intuito de tratar a perda de capacidade nos diferentes domínios cognitivos afetados. O problema é que não o fazem como é apregoado.

Veem-se dados de remoção de proteína amiloide no encéfalo, medida por Tomografia de Emissão de Positrões (PET), para desproporcionais resultados de benefício cognitivo, avaliado por escalas de funcionamento. E aqui está o problema, pois a descrição de eficácia pode ser dada a múltiplas interpretações.

Considere-se um dos estudos, publicado no The New England Journal of Medicine, com 1795 participantes, em que se colocaram doentes, aleatoriamente, em grupo teste e em grupo controlo. Foram selecionados por apresentarem proteína amiloide avaliada por PET e por terem um valor médio de 3,2 na escala de funcionamento “Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes” (CDR-SB) que vai até 18,0. A classificação de 3,2 é tida como “défice cognitivo questionável ou demência muito ligeira”.

Vamos à variação, que nesta mesma escala, foi de 1,21 para o grupo teste e 1,66 para o grupo controlo, em 18 meses. Assim, se subtrairmos um ao outro, dividirmos pelo valor maior (correspondente ao grupo controlo) e, a seguir, multiplicarmos por 100, chegamos a 27,1% de “eficiência” no benefício cognitivo. Bastaria calcular a variação entre grupos (1,66-1,21 = 0,45) para a escala total de evolução da doença (18,0) e chegaríamos a um valor de “eficiência” de 2,5%. Para esta escala, a diferença mínima clinicamente importante está estabelecida em 1 ponto para défice cognitivo ligeiro e 2 pontos para demência ligeira, segundo revisão sistemática publicada por especialistas.

Ocorreu situação semelhante com outras escalas cognitivas e diferentes moléculas. Convenhamos que há uma variação relativa (percentual), mas a diferença absoluta levará qualquer um a questionar o ganho clínico destas intervenções.

Outras justificações, que não a simples matemática, têm sido usadas para justificar a discrepância da remoção de proteína amiloide e o baixo, ou até inexistente, benefício cognitivo. Uma delas é que os doentes têm vários processos patológicos a acontecerem simultaneamente e só um é resolvido. Até ao momento, não passa de especulação sem quantificação, e, assim, não pode sustentar a discussão da eficácia. Outra justificação é que estes fármacos atuam como “modificadores da doença”, ao compararem evolução após o fim do ensaio clínico. O problema é que a tentativa de paralelo posterior aos 18 meses não foi entre grupos com composição randomizada. O estudo foi feito com bases de dados previamente existentes, de imagens cranioencefálicas de doentes de Alzheimer, que não foram selecionados de acordo com nenhum critério de ensaio clínico, o que enviesa o resultado. Usar a expressão “modificador de doença” pode constituir uma narrativa perigosa, em que se olha para o efeito sobre um biomarcador (cada vez mais questionado em termos de papel na fisiopatologia da doença) e se ignora o verdadeiro benefício terapêutico, ou seja, a proteção da capacidade cognitiva.

Há resultados de ensaios programados para publicação em 2027, mas até ao momento parece que a promessa de tratamento da Doença de Alzheimer não tem concretização à vista.

Foram estimados custos aproximados de 25000€, por doente, por ano, se não houver uma alteração do preço, entretanto. O gasto na investigação e na produção é normalmente invocado para justificar tais números, mas esse valor, em muitas novas moléculas, fica pago nos primeiros meses de presença no mercado. O peso maior é sobre o Serviço Nacional de Saúde, em que a generalização do seu uso, com uma comparticipação total, poderia chegar a 1/4 do seu orçamento anual. Se isto levanta problemas para eficiências absolutas, quanto mais com moléculas que parecem falíveis. Muito também se poderia dizer sobre o risco dos efeitos adversos graves, que pode atingir cerca de 1 em cada 8 doentes tratados, sob a forma de edema ou hemorragia cerebral.

Este é um dos muitos casos em que, verdadeiramente, precisamos, em sociedade, de repensar o que é a inovação, qual o seu preço e como a sua acessibilidade é condicionada ou, até, instrumentalizada.