João sofreu a primeira convulsão aos cinco meses de idade. Como qualquer recém-nascido, as convulsões podem acontecer nas primeiras febres, devido à imaturidade do sistema nervoso. Mas para João, não foi só um episódio. Continuaram a acontecer, de forma recorrente e, antes de completar o primeiro ano de vida, já tinha um diagnóstico. Uma condição rara, da família da epilepsia refratária, e da qual existem pouco mais de uma centena de casos confirmados em Portugal. E quase 50 anos depois do primeiro caso observado e oficialmente batizado, o síndrome de Dravet ainda não tem uma forma de tratamento.

Os sintomas não se deixam ficar pelos constantes episódios de convulsões inesperadas. A marcha, as funções motoras, cognitivas e mesmo a capacidade de discurso são severamente afetadas. Na maioria dos casos, as crianças nascem com uma grande dificuldade cognitiva que as acompanha ao longo de toda a vida. Quando João foi oficialmente diagnosticado com Dravet, por via de uma mutação genética, a esperança média de vida para pessoas na mesma situação não passava dos 15 anos e, atualmente, cerca de 15% dos jovens como João acabam mesmo por morrer antes de atingirem a adolescência.

E como não existe uma medicação única definida para atenuar os efeitos do síndrome de Dravet, o percurso de uma criança diagnosticada não é linear. “São anos e anos a experimentar medicação uma a uma para tentarmos perceber a qual é que ele reage melhor”, descreve a mãe de João, Sofia Monteiro.

Entretanto, já se passaram 19 anos e João bateu as expectativas que lhe eram projetadas à nascença e, como conta a mãe ao Observador, após sucessivos internamentos e “fases muito difíceis”, a situação do jovem “estabilizou bastante”. Mas João, tal como os mais de 100 casos confirmados em Portugal, continua a ter de ser constantemente acompanhado, uma vez que não existe uma opção de tratamento que possa fazer os pais e cuidadores afastar-se do registo de observação 24 horas durante sete dias por semana.

Estes tempos, no entanto, podem estar mais perto de mudar. Esta quarta-feira, num artigo publicado no New England Journal of Medicine, um grupo de investigadores britânicos publicou aquilo por que Sofia está à espera há quase duas década. 81 jovens, dos dois aos 18 anos, estiveram reunidos no inédito estudo para verificar a viabilidade de uma possível opção de tratamento. O resultado? Um decréscimo de até 91% das convulsões e um aumento incomparável da qualidade de vida de cada um.

Foi a segunda fase dos ensaios clínicos e avizinha-se a terceira e última antes de se poder abrir a porta à entrada em circulação nas farmácias por todo o mundo. Mesmo que não exista previsão para a chegada desta terapia com zorevunersen — um regulador dos canais de sódio — a Portugal, Sofia Monteiro, a atual presidente da Associação Dravet Portugal, confessa que vê estes resultados como uma “grande esperança“.

Os medicamentos superficiais e de diferentes acessos na Europa: o que há disponível no mercado atualmente para as pessoas com Dravet?

O estudo de colaboração entre a University College London e o Great Ormond Street Hospital, no Reino Unido, foi o primeiro a ter “uma visão mais completa” do síndrome de Dravet. As opções terapêuticas disponíveis atualmente focam-se unicamente no tratamento dos sintomas, como explica ao Observador a presidente da Associação Dravet Portugal e, na grande maioria dos casos, não são suficientes.

“O que temos são medicamentos que tratam os sintomas, não com a eficácia que precisamos“, garante Sofia Monteiro e que, neste sentido, o tratamento que está a ser avançado é verdadeiramente “inovador”. “Vai diretamente à causa”, acrescenta. Esta é uma realidade que afeta não só as pessoas com Dravet, mas também a larga maioria das doenças raras.

“Existem centenas de ensaios e substâncias que foram testadas e, muitas vezes chegaram ao final do percurso e são autorizadas pela EMA [European Medicines Agency], a autoridade que regula a entrada de medicamentos na Europa, mas depois cabe a cada país aprovar cada opção terapêutica autorizada”, explica Sofia Monteiro, outro que tem sido um grande obstáculo no acesso a novas possibilidades de tratamento dos sintomas. “Temos na Europa, neste momento, diferentes níveis de acesso à medicação, que até já existe e está legalizada e cumpriu todos os requisitos”, adianta.

A presidente da Associação Dravet Portugal dá ainda o exemplo de um anticonvulsionante, um medicamento de socorro para as crises epilépticas que, durante muitos anos, só existia em Portugal por inserção retal — enquanto uma grande parte do mercado europeu já o tinha como substância oral. “Demorou imenso tempo a ser liberalizada em Portugal e recebíamos sistematicamente a informação do Infarmed, de que aquilo que havia era suficiente e parecia responder às necessidades, portanto não havia necessidade de estar a introduzir uma outra substância”, conta ao Observador.

O síndrome de Dravet é causado por uma mutação do gene SCN1A. De uma forma mais prática, este gene é responsável por dar instruções para a produção de canais de sódio nas células nervosas que, por sua vez, são essenciais para a geração e transmissão de sinais elétricos no cérebro. O que se verifica, em casos como o de João, é a haploinsuficiência deste gene. Ou seja, apenas uma cópia do SCN1A não é capaz de produzir as proteínas suficientes para garantir o normal funcionamento de determinados neurónios do sistema nervoso: os neurónios inibitórios.

Note-se que cada pessoa herda uma cópia deste gene da mãe e outra do pai. E, nos casos de Dravet, apenas uma das cópias surge danificada e incapaz de se expressar. Num cenário de haploinsuficiência, a pessoa acaba por não ter a capacidade de inibir ou controlar adequadamente a atividade elétrica no cérebro e, por isso, fica sujeita a uma maior quantidade de descargas descontroladas na região cerebral — ou seja, mais crises epilépticas. Com este desequilíbrio dos circuitos neuronais, surgem os vários défices, tanto motores como cognitivos, observados nos jovens diagnosticados com esta condição.

Um estudo inédito que “vai diretamente à causa” e que apresentou resultados “extremamente promissores”

Assim, 81 jovens dos dois aos 18 anos de idade que reuniam estas características genéticas foram escolhidos pelos investigadores britânicos para testar, pela primeira vez, o efeito do zorevunersen em pessoas com síndrome de Dravet. Trata-se de uma molécula que estimula a produção e expressão da proteína NaV 1.1 — aquela que seria produzida pelo gene afetado.

Os jovens que participaram no estudo tinham, em média, 17 convulsões por mês. Mas após uma primeira fase, em que recebiam 70mg do medicamento e uma fase de extensão onde continuaram a recebê-lo de quatro em quatro meses, o número de episódios, de uma forma geral, reduziu-se drasticamente. Aqueles em quem o medicamento teve menos efeito viram um decréscimo de metade das convulsões que registavam mentalmente. Alguns, conseguiram eliminar 91%.

Mas para além das crises epilépticas, como Sofia Monteiro fez questão de reforçar, esta opção terapêutica também incidiu sobre as restantes vertentes afetadas pela mutação genética. “O tratamento com zorevunersen pareceu estar associado a melhorias no estado clínico geral, na qualidade de vida, e no comportamento adaptativo”, lê-se no estudo publicado esta quarta-feira, ao lado dos resultados que mostram, na sua generalidade, um crescimento substantivo da capacidade motora e cognitiva dos jovens.

Na sua grande maioria, o medicamento foi bem recebido pelos participantes até ao final estudo. Mas 96% dos jovens registaram efeitos secundários “ligeiros ou moderados”. O mais comum, registado em um quarto do elenco estudado, foram dores de cabeça relacionadas com a administração do medicamento via injeção na região lombar — um fenómeno comum que habitualmente se resolve sem qualquer tipo de cuidado adicional.

Concluída a segunda fase dos ensaios clínicos, começa a terceira. A presidente da Associação Dravet Portugal vê os resultados como sendo “extremamente promissores”, mas aponta para o facto de o terceiro ensaio chegar a vários países da Europa, deixando Portugal de fora. “Já sabemos quais são os países [que vão participar] e o mais próximo que teremos é Espanha”, confirma ao Observador. Contudo, revela que, com a existência de uma larga rede europeia de associações de pais e cuidadores de pessoas com síndromes de Dravet, está na esperança de conseguir um “entendimento com os nossos vizinhos”.

“Ficaríamos muito satisfeitos se conseguíssemos pôr alguns dos nossos meninos em situação mais complicada nos ensaios em Espanha. Dois ou três, enfim, aquilo que for possível”, admite Sofia Monteiro, desabafando que por Portugal ter menos casos — apenas em número absoluto, a incidência é igual ao resto da Europa (um caso por cada 16 mil nascimentos) — não é incluído nestes ensaios clínicos.

Existem mais de uma centena de casos confirmados em Portugal, mas estima-se que existam perto de 400 ainda por diagnosticar

Depois dos 12 anos, João “estabilizou bastante”, como recordou a mãe Sofia Monteiro. “Atualmente temos muito menos crises do que já tivemos”, confessa ao Observador. João, fruto da estabilização da sua condição, conseguiu completar o percurso escolar adaptado até ao 12.º ano e, 19 anos após o diagnóstico, passa o dia num centro de atividades ocupacionais. “No meio de isto tudo, não nos podemos queixar, porque temos um caso relativamente moderado”, acrescenta.

Mas na grande maioria dos casos, a presidente da Associação Dravet Portugal admite que esta doença “tem um efeito devastador nas famílias, a todos os níveis”. “Vivemos dependentes da condição de saúde dos nossos filhos. Do estado em que acordam, do número de crises, etc.”, menciona Sofia, referindo que tem sempre de existir a alguém de “vigia” 24 horas por dia, pelo risco de fazerem “convulsões do nada, sem perceber porquê”.

“E a ocorrência de convulsões põe as pessoas em risco, porque uma convulsão mal-socorrida ou não-socorrida pode dar origem, por exemplo, a um estado mal-epiléptico, a coma e até a perda de vida. As pessoas com síndrome de Dravet têm um risco de morte súbita mais elevado do que outros — os epilépticos já têm, estes ainda têm mais”, continua. A vida com uma pessoa com esta condição envolve uma “grande organização familiar”, como reforça a presidente da associação.

A Associação Dravet Portugal apoia pouco mais de uma centena de famílias afetadas pelo síndrome de Dravet. Numa grande parte destas famílias, como conta Sofia Monteiro, apenas um dos pais pode trabalhar, com a responsabilidade de cuidador a tempo inteiro a recair sobre a outra figura parental. “Com os sobressaltos e internamentos constantes, se a pessoa trabalhar, precisa de estar sempre atenta ao filho”, sublinha.

João foi diagnosticado ainda no primeiro ano de vida e, para perto dos mais de 100 casos confirmados em Portugal, foi esta a realidade. Porém, como alerta a presidente da Associação Dravet Portugal, o número verdadeiro de pessoas com esta condição no país poderá ser o quádruplo ou o quíntuplo. Apesar de os sintomas se manifestarem logo nos primeiros momentos, o “desconhecimento do médico” pode ser um fator que leva ao diagnóstico tardio.

“A estatística indica que 1 em cada 16 mil nascimentos desenvolva síndrome de Dravet. Por isso e por aquilo que a Sociedade Portuguesa de Neurologia e Neuropediatria nos diz, acreditamos que temos um número mais próximo dos 500 casos”, repete Sofia. Muitos destes casos não diagnosticados podem ser adultos, cujo diagnóstico tardio é “mais difícil”. “Há várias pessoas que vivem com a doença há muitos anos, que nunca foram corretamente diagnosticadas, e que anos e anos de tratamentos, às vezes até contrários daquilo que a doença pede, agravaram muito a condição da pessoa”, conta ao Observador.

Foi neste sentido que nasceu a associação, em 2015, fruto da iniciativa de pais e familiares de pessoas com síndrome de Dravet. Para além da estrutura voluntária que está na base desta organização, existe um conselho científico que reúne “especialistas, médicos, investigadores e outros profissionais que lidam com pessoas afetadas pela condição”. Um dos principais objetivos desta associação é sensibilizar os profissionais de saúde para as novas grandes investigações que estão a ser feitas a nível de tratamentos, mas também para diminuir o número de diagnósticos que passam por despercebidos.