Nos anos 1970, médicos e investigadores norte-americanos começaram a notar um padrão intrigante em várias famílias de emigrantes açorianos que viviam no estado de Massachusetts: pessoas de diferentes gerações apresentavam sintomas de perda de equilíbrio, rigidez muscular, fala arrastada e uma progressiva falta de coordenação motora.

Ao investigarem a genealogia desses doentes, perceberam que muitos tinham duas ligações comuns. A doença é designada oficialmente pela comunidade científica como Ataxia Espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), mas continua a ser conhecida pelo nome das duas famílias açorianas que ajudaram a identificá-la: doença de Machado-Joseph.

Ainda hoje, muitas décadas depois, a ilha das Flores, conhecida pela sua beleza natural e por ser o ponto mais ocidental da Europa, tem esta particularidade: é um dos sítios do mundo com uma das taxas de incidências mais elevadas desta doença neurodegenerativa hereditária que atinge, em média, uma a duas pessoas em cada cem mil. Sendo quase invisível no resto do mundo, afeta 1 em cada 106 habitantes na ilha das Flores.

Estas altas taxas nos Açores fazem com que, em Portugal, haja vários projetos e grupos de investigação que se dedicam a estudar a doença. É o caso de Patrícia Maciel. A investigadora principal do grupo de Neurogenética Translacional no Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS), da Universidade do Minho, está a tentar encontrar um tratamento eficaz para a retardar ou curar.

A causa está numa mutação no gene ATXN3, responsável por produzir a proteína ataxina-3. “Dentro das células temos proteínas que, no fundo, são as executoras de várias tarefas, quase como uma espécie de ‘pequenos eletrodomésticos’ que cumprem diferentes funções”, explica a investigadora. Quando o gene está mutado, o resultado é desastroso. “Estas proteínas formam grandes aglomerados, em particular dentro do núcleo da célula e tornam-se tóxicas para determinados neurónios do cérebro.”

Os neurónios mais afetados são os que controlam o movimento, daí que os sintomas sejam sobretudo motores. Incluem falta de coordenação e fraqueza muscular progressiva, o que provoca uma perda gradual de autonomia das pessoas afetadas, acabando por confiná-las a uma cadeira de rodas ou à cama.

A Machado-Joseph é uma doença autossómica dominante, o que significa que basta herdar uma cópia alterada do gene de um dos pais para a doença se manifestar. Isso significa que, em cada célula, convivem duas versões do mesmo gene — uma normal e uma mutante — e é a “metade tóxica” que desregula todo o sistema. “Ainda não conhecemos todos os detalhes do funcionamento desta toxicidade”, admite a investigadora, “mas sabemos que, se retirarmos a forma tóxica da proteína das células, mantendo a versão normal — herdada do progenitor saudável —, conseguimos controlar o problema.” E é precisamente esse o objetivo do projeto que lidera.

Uma nova forma de olhar um velho problema

A cientista de 54 anos foi desde cedo uma aluna interessada. Aprendeu a ler antes de ir para a escola, teve sempre boas notas e muita curiosidade, dentro e fora da sala de aula. Por ser filha de médicos e ter resultados escolares tão bons, diz que “foi um pouco empurrada para a escolha de Medicina”. Mas sempre soube que esse não era o caminho dela. “Gostava muito de Medicina e continuo a gostar. Mas da parte científica. Para a parte dos cuidados nunca tive estômago ou estofo.” Escolheu fazer a licenciatura em Bioquímica na Universidade do Porto e depois seguiu para doutoramento em Ciências Biomédicas — concluído entre França e o Canadá, já num projeto sobre a doença de Machado-Joseph, numa altura em que o gene que causa a doença ainda não estava identificado.

Na Universidade do Minho desde 2002, o seu foco de investigação tem sido compreender as bases genéticas da função e disfunção do sistema nervoso central, pelo que estuda tanto doenças do neurodesenvolvimento, como doenças neurodegenerativas — todas ainda sem cura.

No caso da Machado-Joseph, há algumas terapias genéticas — que visam silenciar a expressão do gene mutante — que estão atualmente a ser testadas para tentar curar a doença. Mas tem havido vários desafios difíceis de superar, uns relacionados com a segurança, outros com a eficácia desta estratégia que tenta interferir directamente com os genes.

A abordagem que Patrícia Maciel está a tentar desenvolver é outra e foi premiada pela Fundação “la Caixa”, em parceria com a Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), com um financiamento de quase um milhão de euros, ao abrigo da edição de 2024 do programa CaixaResearch de Investigação em Saúde. Em consórcio com Fernanda Borges, do Centro de Investigação em Química da Universidade do Porto (CIQUP)  e Sérgio Sousa,  do Laboratório Associado para a Química Verde (LAQV) da Rede de Química e Tecnologia (REQUIMTE), pretende explorar uma terapia inovadora baseada na administração de pequenas moléculas bifuncionais que agem como um cabo USB: de um lado, ligam-se à proteína mutada, do outro, à maquinaria celular responsável pela degradação e eliminação de proteínas. “O nome em inglês é degraders — ou seja, degradadores. Porque o seu objetivo é destruir proteínas de uma forma muito específica e seletiva. Neste caso, o que queremos é um fármaco que consiga destruir só a ataxina-3 mutada, deixando a outra intacta.”

A primeira etapa do projeto está concluída: os químicos teóricos pegaram na estrutura da ataxina-3 mutada e, com ferramentas de inteligência artificial foi feito um screening virtual , isto é,  foram testadas centenas de milhares de moléculas que já existem para perceber quais é que, teoricamente, encaixam na ataxina-3 com alterações, mas não na normal. “Para tentar encontrar a tal ‘ligação USB’ específica para a ataxina-3 mutada. Este é um trabalho muito importante e muito poderoso, que não era possível até há dois ou três anos, sem as ferramentas de inteligência artificial (AI) que hoje temos disponíveis.

Através de modelos de AI é possível testar centenas de milhares de moléculas, algo que nós nunca conseguiríamos fazer experimentalmente”, diz Patrícia Maciel. A partir desta lista, que aponta alguns medicamentos prometedores, a previsão é testada experimentalmente, através de métodos biofísicos. Depois, na fase seguinte, será altura de tratar da outra ponta do cabo USB: ligar a molécula às máquinas de reciclagem das células, que destruirão as proteínas mutadas e fazer testes em células derivadas de doentes e em modelos animais que mimetizam a doença — primeiro num pequeno verme muito usado em investigação chamado C. elegans, depois em ratinhos.

Um bom resultado final do projeto, diz a investigadora, seria conseguir chegar a uma molécula eficaz a destruir seletivamente a ataxina-3 mutada em ratinhos, evitando que a doença se manifestasse ou pelo menos, diminuir ou atrasar os sintomas da doença, sem ter efeitos secundários relevantes.